מבוא: פריצת הדרך והפער התפקודי שנותר

ניוון שרירים שדרתי (SMA) היא מחלה תורשתית קשה הנגרמת בעקבות פגם או חסר בגן Survival Motor Neuron 1 (SMN1). גן זה אחראי על ייצור חלבון החיוני להישרדותם ולתפקודם של הנוירונים המוטוריים בחוט השדרה. בהיעדר החלבון, חלה התנוונות של העצבים המוטוריים, מה שמוביל לחולשת שרירים פרוגרסיבית, אטרופיה שרירית, ובמקרים חמורים לקשיי נשימה ובליעה. בעשור האחרון, הופעתם של טיפולים מכווני-SMN: Nusinersen ו-Risdiplam, המבוססים על מודיפיקציה של שחבור הגן החלופי SMN2 ו  Onasemnogene abeparvovec (OA) המבוסס על החלפה גנטית של הגן SMN1  ,שינתה לחלוטין את הגישה הרפואית והפכה את המחלה ממצב קטלני למצב כרוני הניתן לניהול. טיפולים אלו הוכחו כיעילים בהאטת או עצירת ניוון הנוירונים המרכזי במיוחד אם ניתנים בשלב הפרה-סימפטומטי.

עם זאת, למרות ההצלחה הכבירה,  קיים "פער תפקודי" שעדיין נותר פתוח. הנתונים הקליניים חושפים תמונת מצב מורכבת: על אף הטיפולים מצילי החיים, כ-95% מילדי ה-SMA ו-100% מהמטופלים המבוגרים ממשיכים לדווח על חולשת שרירים מתמשכת. הסיבה המרכזית נעוצה בעובדה שטיפולי SMN אינם יכולים להפוך לאחור תהליכי ניוון עצבי שהחלו בחיים העובריים (טרום-הלידה), ואינם מסוגלים לשקם לחלוטין רקמת שריר שכבר עברה דלדול והוחלפה ברקמת שומן או ברקמה פיברוטית צלקתית. מסיבה זו, שיפורים מוטוריים ראשוניים נוטים להגיע לנקודת מיצוי ו"פלטו" בתוך שנתיים עד חמש שנים מתחילת הטיפול. מגבלות אלו דרשו פיתוח של אסטרטגיות טיפוליות חדשות ומקיפות יותר.

בנוסף, למרות הזמינות של שלושת הטיפולים שנמנו, יש צורך באפשרויות טיפול עבור אוכלוסיית חולים רחבה יותר עם SMA. שכן OA במתן תוך־ורידי  מאושר בארה"ב עד גיל שנתיים ובאירופה עד משקל 21 ק"ג. חלק אחר של החולים עשויים לרצות להפסיק את הטיפול הנוכחי שלהם עקב חוסר תועלת, בעיות סבילות, או אתגרים בגישה למינונים חוזרים.

איטביסמה (Itvisma): טיפול גנטי למבוגרים וילדים בוגרים

אחד החידושים האחרונים הוא אישור התרופה איטביסמה (onasemnogene abeparvovec-brve) ע"י הFDA-, המרחיבה את גבולות השימוש בטיפול גנטי לטיפול בילדים מגיל שנתיים ומעלה, כמו גם בבני נוער ומבוגרים. איטביסמה פועלת בגישת טיפול שורשי . התרופה מספקת העתק תקין ופונקציונלי לחלוטין של הגן SMN1.

בניגוד לטיפולים כרוניים הדורשים מתן מחזורי ותדיר המעמיס על המטופל ומערכת הבריאות, איטביסמה ניתנת כהזרקה אינטרה-תקלית (לנוזל חוט השדרה) חד-פעמית. התרופה משתמשת בווקטור נגיפי מסוג AAV (Adeno-Associated Virus) כדי להחדיר את הגן  SMN1 הכולל פרומוטור עצמאי, ישירות למערכת העצבים המרכזית. ההזרקה מבוצעת באמצעות בולוס במשך דקה עד שתיים, במינון אוניברסלי וקבוע של 1.2 × 1014  (vg), וללא צורך בהתאמות מורכבות לפי משקל או גיל המטופל. ההפצה של החומר ממוקדת במערכת העצבים המרכזית (נוזל ה-CSF) בלבד, ובכך התרופה מסייעת לייצב את התפקוד המוטורי למשך שארית חייו של המטופל.

הביסוס הקליני: תכנית הפיתוח OAV101 IT ומחקרי STEER ו-STRENGTH

תכנית הפיתוח הקליני (OAV101 IT) הקיפה מעל 180 מטופלים המייצגים אוכלוסייה רחבה ומגוונת של חולי SMA, והדגימה יעילות עקבית בשימור תפקוד מוטורי למשך תקופות מעקב ארוכות שהגיעו עד ל-6.4 שנים. המחקרים פורסמו בשני מאמרים משמעותיים בכתב העת הרפואי Nature Medicine.

מחקר STEER (מטופלים ללא חשיפה טיפולית קודמת - Treatment-Naïve):

מחקר זה (שלב 3) בחן את השפעת הטיפול בריפוי הגנטי על 126 מטופלים בטווח הגילים שבין שנתיים ל-18 שנים. המשתתפים במחקר היו בעלי יכולת ישיבה עצמאית, אך מעולם לא הלכו, וטרם קיבלו כל טיפול תרופתי למחלה טרם הניסוי. המחקר תוכנן כמחקר אקראי מבוקר-דמה (sham-controlled) והוכיח שיפור קליני מוטורי משמעותי. המטופלים בקבוצת הניסוי המרכזית הדגימו עלייה ממוצעת בולטת של 2.39 נקודות במדד ה-HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) לאחר שנה ממתן הטיפול, זאת לעומת שיפור זניח של 0.5 נקודות בלבד בקבוצת הביקורת. נתונים אלו מאשרים ומבססים את יעילותו של הריפוי הגנטי האינטרה-תקלי לאוכלוסייה זו.

מחקר STRENGTH (מעבר קליני מטיפולים כרוניים):

מחקר שלב 3b זה, שבוצע במבנה של Open-label כלל 27 משתתפים (מגיל שנתיים ועד מתחת ל-18) שטופלו בעבר באמצעות תרופות כדוגמת Nusinersen או Risdiplam. תוצאות המחקר  הראו כי  מטופלים בעלי היסטוריה טיפולית זו לא רק שהצליחו לשמר את תפקודם, אלא אף השיגו אבני דרך מוטוריות חדשות במקרים רבים. חשוב אף יותר, המעבר הקליני לאיטביסמה (Switching) הוכח כבטוח . לא נרשמה הופעה של בעיות בטיחות חדשות או כל סממן לרעילות מצטברת כתוצאה מהחשיפה הקודמת לתרופות אחרות.

פרופיל בטיחות וניטור קפדני למתן ריפוי גנטי

תופעות הלוואי השכיחות של הטיפול  באיטביסמה (המופיעות בשיעור של 2% ומעלה) כוללות חום, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, הקאות בדומה לטיפול ב OA. נוספות לכך תופעות לוואי הקשורות למתן אינטרה תקאלי: כאבי ראש, סחרחורות, וכן הפרעות סנסוריות חולפות. ההפרעה הסנסורית נגרמת בשל תגובה דלקתית ב dorsal root ganglion.

בנוסף  התרופה נושאת אזהרות מפני רעילות כבדית (Hepatotoxicity) אשר מנוהלת באופן טיפולי מונע על ידי סטרואידים. כמו כן, קיימים סיכונים לטרומבוציטופניה, נוירופתיה תחושתית פריפרית, סיבוכי מיקרואנגיופתיה פקקתית (TMA) ואף עלייה ב טרופונין I. לפיכך, בטרם ההזרקה וכשלושה חודשים לאחריה, נדרש פרוטוקול בדיקות קשוח לזיהוי והערכה של תפקודי הכבד, ספירת הדם המלאה וטרופונין I. כמו כן נדרשת התאמה לטיפול ע"י בדיקה מוקדמת לנוגדנים ל-AAV9.

 

Apitegromab

בעוד שהטיפול הגנטי מתמקד בהצלת מערכת העצבים, המגמה המסתמנת היא של טיפול כפול (Dual-Modality Treatment Paradigm). המטרה הפיזיולוגית היא להגן על הנוירון המוטורי מצד אחד (באמצעות החזרת תפקוד ה-SMN), ומן הצד השני לעורר אקטיבית בנייה של רקמת השריר שניזוקה, באופן בלתי תלוי במערכת העצבים. דוגמה בולטת למגמה זו היא קבוצת התרופות הפועלות כמעכבי מיוסטטין (Myostatin Inhibitors), כמו Apitegromab. מיוסטטין הוא חלבון המשמש כבלם טבעי על צמיחת השריר. חסימת מסלול זה משרה היפרטרופיה של השריר ומגדילה את כוחו, ללא פגיעה בהישרדות הכללית של הרקמות התקינות. תרופות אלו הוגשו לאישור ה-FDA במטרה להשלים את הפער התפקודי על ידי חיזוק מסת סיבי השריר הנותרים.

 

במקביל לריפוי הגנטי, שנת 2026 חושפת פיתוחים קליניים נוספים באסטרטגיות ASO (אוליגונוקלאוטידים) ויציבות סינפטית בצומת העצב-שריר:

High-Dose Spinraza (נוסינרסן במינון גבוה): סדרת מחקרי DEVOTE/ONWARD בחנה משטר מינון חדש של 50 מ"ג כהעמסה ראשונית ו-28 מ"ג למנות התחזוקה (פי שניים ויותר מהמינון הסטנדרטי של 12 מ"ג). המינון הגבוה הוכיח הפחתה מהירה ועמוקה יותר ברמת החלבון העצבי NfL, דבר המעיד על מניעה יעילה יותר של פירוק האקסון. לכך מתלווים שיפורים מוטוריים משמעותיים באוכלוסיות הילדים, ושיפור מוטורי מתמשך בקרב מבוגרים שעברו למינון הגבוה, כל זאת ללא עלייה בשיעור תופעות הלוואי. ה FDA אישר לאחרונה טיפול במינונים גבוהים אלו. 

Salanersen: מולקולת דור הבא של ASO (המכונה פרה-קלינית BIIB115/ION306) שהונדסה מתוך מנגנון הפעולה המוכר של ספינרזה, אך בעלת פוטנטיות מוגברת משמעותית המאפשרת טיפול במרווחים נוחים של פעם בשנה אחת בלבד. נתונים מוקדמים (משלב 1) באוכלוסיות לאחר טיפול גנטי ב- OA , הראו ירידה דרמטית של 70% ברמות ה-NfL לאורך שנה שלמה, כאשר 50% מהמשתתפים במחקר השיגו אבני דרך מוטוריות חדשות (דוגמת היכולת לשבת עצמאית). התרופה נבחנת כעת בסדרת מחקרי שלב 3 גלובליים, כולל STELLAR-1 בתינוקות טרום-סימפטומטיים, STELLAR-2 כטיפול משלים לאחר ריפוי גנטי, ומחקר ה-SOLAR המתמקד במבוגרים ובני נוער בעלי חשיפה טיפולית קודמת.

 ARGX-119Adimanebart: תרופה המבוססת על נוגדן חד-שבטי המכוון לקולטן MuSK (אגוניסט ל-MuSK) ונמצאת כעת בניסויי שלב 2 בחולי SMA (מחקר SPARKLE). תפקידה המכניסטי לקדם את הריכוז וההתקבצות של קולטני אצטילכולין (AChR clustering) בצומת העצב-שריר (NMJ), ובכך לשפר את ההולכה הסינפטית ולמנוע הידרדרות של העצב ודלדול נוסף של השריר הקיים.

סיכום

עולם הרפואה העוסק  ב SMA ניצב כיום בפני קפיצת מדרגה טכנולוגית ותפיסתית. החזון הטיפולי מתפתח מניהול סימפטומים מורכב המחייב מתן תמידי של תרופות כרוניות לעבר התערבויות ממוקדות מטרה, חד-פעמיות וארוכות טווח, דוגמת איטביסמה הניתנת לחוט השדרה. גיבוש העדויות המדעיות ממחקרי STEER ו-STRENGTH מספק ודאות קלינית מבוססת כי גם עבור אוכלוסיית הילדים הבוגרים והמבוגרים, וגם עבור אלו שכבר נחשפו לטיפולים ישנים, טיפול גנטי יכול להציע אופציה טיפולית בטוחה. בראייה קדימה, שילוב של טיפולי-בסיס אלו עם תרופות לחיזוק מסת השרירים (מעכבי מיוסטטין) ויצוב סינפטי במודל מתקדם של "טיפול כפול", מבטיח רפואת SMA מתקדמת, ולהציע לחולים עתיד שבו המחלה הופכת למצב הנשלט מן השורש, במטרה למקסם את איכות חייהם.

 

 References:

 

אהרוני, ש. (2026). טיפולים חדשים בדרך: לאן פנינו?. מצגת קלינית, כנס עמותת SMA.

Finkel, R. S., Darras, B. T., Mendell, J. R., et al. (2026). Intrathecal onasemnogene abeparvovec in treatment-naive patients with spinal muscular atrophy: a phase 3, randomized controlled trial (STEER Trial). Nature Medicine, 32(2), 481-487.

Mendell, J. R., et al. (2026). Intrathecal onasemnogene abeparvovec for treatment-experienced patients with spinal muscular atrophy: a phase 3b, open-label trial (STRENGTH Trial). Nature Medicine, 32(2), 488-493.

Finkel RS, Crawford TO, Darras BT, Brown T, Gueye M, Schroth M, Krueger JM, Servais L. Advancing treatment of spinal muscular atrophy through inhibition of the myostatin signaling pathway. Expert Rev Neurother. 2026 Mar;26(3):211-225.

בחסות חברת